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多中心回顾性分析为揭示中国HER2+人群治疗模式提供宝贵真实世界证据。
在中国，约25%的乳腺癌患者存在人2（HER2）表达扩增，与侵袭性肿瘤行为相关[1]。单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗体偶联药物（ADCs）等抗HER2疗法的出现显著改善了患者预后。目前，全球HER2阳性（HER2+）转移性乳腺癌（mBC）的一线标准治疗方案主要为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗（THP），二线治疗可采用T-DXd，三线治疗方案选择诸多但充满争议。中国的临床治疗格局有所不同，吡咯替尼作为一种新型口服TKI，在中国HER2+mBC的治疗中发挥着关键作用。基于PHILA研究[2]，吡咯替尼、曲妥珠单抗和紫杉类药物（THPy）联合方案成为HER2+mBC一线治疗选择之一。
中国多样化的治疗方案导致HER2+mBC管理的临床实践与全球标准相比存在显著差异。然而，中国关于这些方案使用情况和疗效的真实世界数据有限，尤其是在新药获批后新建立的治疗顺序方面，迫切需要真实世界数据来填补这一空白。近期发表在Frontiers in Oncology杂志的一项真实世界研究中，回顾性分析了中国5个癌症中心的HER2+mBC患者病例数据，旨在描述研究中国HER2+mBC治疗的模式和有效性，为HER2阳性mBC患者的个体化管理提供真实世界证据[3]。本文特此整理关键信息，以飨读者。
图1 研究标题
研究方法
研究设计与纳排标准
本研究为一项在中国5家中心开展的多中心、非干预性、回顾性研究。纳入标准为2020年1月1日至2022年8月31日期间新确诊的不可切除或转移性HER2+乳腺癌患者（年龄≥18岁），且至少接受过一轮系统性治疗。排除合并其他恶性肿瘤或参与非盲临床试验的患者。经去标识化处理的回顾性病历数据提取自电子病历系统（EMRs）。
关键研究终点
研究主要终点为真实世界治疗模式，定义为不同治疗线数中各类系统性治疗方案的分布及用药序列。次要结局指标为真实世界PFS（rwPFS），定义为当前治疗线启动至首次记录到疾病进展或全因死亡的时间（以先发生者为准）。截至末次随访时未出现疾病进展或死亡的患者，其rwPFS数据以末次肿瘤影像学评估时间截尾。治疗线的定义为：从方案启动至疾病失控、治疗终止、抗HER2药物更换或患者入组临床试验期间实施的单种治疗方案（可包含多种药物联用）。其他收集变量包括：人口学与临床病理学特征（年龄、性别、转移灶分布、ECOG体力状态评分、HR状态、HER2状态、既往治疗史），以及治疗后结局（疾病进展、后续治疗方案、生存状态及末次随访/死亡日期）。
研究结果
患者特征
本研究共纳入865例新确诊不可切除或转移性乳腺癌患者。患者中位年龄为53岁（IQR：45.67岁-58.54岁），≥65岁者占比12.02%。55.72%患者处于绝经后状态。62.89%为复发性mBC，37.11%为初诊mBC。在861例转移患者中，63.65%存在内脏转移，54.70%转移灶数量>1个。最常见转移部位为骨（42.31%）和肺（39.77%），其次为肝（35.14%）和脑（10.98%）。基线时HR阳性率为54.03%，HER2 3+占比74.33%（n=443）。中位随访时间12.84个月（IQR：6.08个月-19.96个月）。患者特征详见表1。
表1 患者基线特征
治疗模式及影响因素永华证券
所有865例患者均接受了≥1线系统性治疗。38.15%患者有2线治疗记录，15.03%接受了2线后治疗。根据抗HER2治疗类型将方案分为六类：双靶单抗、单靶单抗、TKI单药、TKI+单抗、ADCs及非HER2靶向治疗。一线治疗以双靶单抗最常见（36.07%），其次为单靶单抗（21.97%）和TKI单药（19.19%）。二线治疗以TKI单药为主（35.45%），其次为TKI+单抗（16.36%）和单靶单抗（15.15%）。三线及以上治疗方案差异较大。约12.00%患者入组非盲临床试验。一线至二线抗HER2治疗常见转换模式为：单/双靶单抗后主要转为TKI，TKI后多转换为单抗（单/双靶）或ADC。
图2 治疗模式：(A) 一线和二线治疗情况 (B) 抗HER2治疗经治和初治患者的一线治疗模式
图3 接受至少两线系统治疗的患者从一线到二线的治疗方案顺序
一线治疗选择的影响因素
为了解影响医生治疗决策的因素，研究进行了单因素和多因素分析，重点关注基线特征与一线治疗方案选择之间的关系。分析结果显示，选择TKI方案而不是非TKI方案的独立影响因素包括：新辅助/辅助阶段接受过抗HER2治疗（vs 未接受，OR=2.43, 95%CI，1.61-3.69, p<0.001）、脑转移（vs 无脑转移，OR=2.79, 95%CI，1.76-4.46, p<0.001）、（新）辅助治疗后≤6个月复发（vs >6个月，OR=0.41, 95%CI，0.26-0.65, p<0.001）。
选择双靶单抗方案而不是非双靶方案的独立影响因素包括：初诊mBC（vs 复发，OR=0.32, 95%CI，0.19-0.51, p<0.001）、（新）辅助治疗后>6个月复发（vs ≤6个月，OR=2.60, 95%CI，1.44-4.94, p=0.002）、无脑转移（vs 脑转移，OR=0.35, 95%CI，0.18-0.61, p<0.001）以及年龄<35岁（vs ≥65岁，OR=0.48, 95%CI，0.24-0.95, p=0.04）。
表2 一线治疗方案选择相关临床因素的多因素分析
基于治疗史的一线治疗选择
既往治疗史同样显著影响一线方案选择。在571例未接受过抗HER2治疗的患者中，双靶单抗最常见（42.91%, n=245）。在294例接受过抗HER2治疗的患者中，39.46%（n=116）选择单药TKI，23.13%（n=68）选择双靶单抗。
在217例（新）辅助阶段接受单靶单抗治疗患者中，60.42%（29/48）的患者在≤6个月内复发后选择单药TKI作为一线治疗选择，12个月后复发的患者则首选双靶单抗（37.88%, n=50），其次是TKI单药（23.48%，n=31）。此外，在（新）辅助阶段接受双靶单抗治疗的患者中，56.00%（42/75）无论既往疗效均选择TKI方案作为一线治疗选择。值得注意的是，使用单靶单抗（新）辅助治疗组患者的一线治疗选择分布差异显著（p<0.001），而双靶组无显著统计学差异（p=0.09）。
表3 （新）辅助单/双靶单抗治疗结束后不同时间复发患者的一线治疗方案选择
真实世界疗效分析
结果显示，865例接受一线治疗患者的中位rwPFS为11.04个月（95%CI，10.19个月-12.03个月）。不同治疗方案中位rwPFS分别为：双靶单抗方案13.57个月（95%CI，12.03个月-17.52个月），TKI+单抗方案12.98个月（95%CI，11.04-20.08）。值得注意的是，一线双靶+二线TKI单药序贯治疗的中位rwPFS2最长（24.32个月）。
图4 按治疗方案分层后的一线治疗PFS结果
疗效影响因素
多因素Cox回归分析显示，（新）辅助治疗后>6个月复发者（vs ≤6个月）疾病进展/死亡风险显著降低（校正TKI方案后HR=0.65, p=0.008；校正双靶单抗方案后HR=0.70, p=0.03）。接受非双靶单抗方案者（vs 双靶单抗方案）进展/死亡风险增加60%（HR=1.60, 95%CI，1.26-2.05, p<0.001）
表4 一线治疗PFS相关临床因素的多因素分析
讨论与总结
本研究通过多中心回顾性分析，系统揭示了中国HER2+mBC患者的真实世界治疗模式及疗效特征。结果显示，一线治疗中双靶单抗联合方案占比最高，二线治疗中TKI联合方案占据主导（35.45%）。此外，尽管患者rwPFS数据略低于临床试验，一线双靶单抗方案中位rwPFS为13.57个月，TKI联合方案为12.98个月。总体而言，患者治疗选择往往受到药物可及性、既往治疗反应及耐药性的显著影响，未来需进一步优化治疗序列并探索预测标志物，以推动精准化治疗策略的演进。
参考文献：
[1]Li Y, Li Q, Mo H, et al. Incidence, risk factors and survival of patients with brain metastases at initial metastatic breast cancer diagnosis in China. Breast. 2021;55:30-36.
[2]Ma F, Yan M, Li W, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. (2023) 383:e076065.
[3]Huang J, Chen L, Song L, et al. Real-world treatment patterns and outcomes among patients with HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer in China. Front Oncol. 2025;15:1527990. Published 2025 May 14.
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